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Abstract: Il Progetto Genoma, finalizzato al sequenziamento dell'intero genoma umano, sta fornendo delle utili indicazioni sulla struttura e la regolazione del DNA umano e permettera' la completa mappatura di tutti i geni e la loro distribuzione sui singoli cromosomi. Per comprendere tuttavia la funzionalita' del genoma, sara' necessario individuare le proteine codificate e comprendere le loro reti di interazioni nei vari compartimenti cellulari per completare la comprensione del ciclo vitale della cellula e poterne capire a fondo i malfunzionamenti legati a disfunzioni metaboliche e ai tumori. Le reti piu' semplici da studiare sono quelle metaboliche, mentre le reti di interazione tra enzimi sono molto piu' intricate. Il nostro gruppo ha cominciato uno studio finalizzato alla implementazione della cellula virtuale. Il primo passo di questo studio e' stata la simulazione di una cascata di chinasi/fosfatasi in interazione (BIOCOMP1999), limitandosi a problemi adimensionali, ossia trascurando lo spazio (trasporto e diffusione). Queste cascate di chinasi/fosfatasi fanno sì che specifici segnali provenienti da un recettore di membrana vengano trasdotti verso il nucleo. I risultati ottenuti con questa simulazione (in termini di variabili dinamiche che quantificano la concentrazione dei singoli enzimi considerati, inattivi o attivati) sono promettenti e stiamo estendendo i modelli per includere oltre alla rete metabolica, altre interazioni proteiche e la trasduzione del segnale all'interno del nucleo cellulare. In un prossimo futuro prenderemo in considerazione anche la struttura tridimensionale per studiare fenomeni quali quelli legati alle onde e alle oscillazione del calcio. La costruzione di questa "cellula virtuale", permettera' di studiare fenomeni, quali l'apoptosi e il ciclo cellulare, per cercare di comprendere l'insorgenza di malattie neurodegenerative e di tumori. Il modello esteso permette di includere i fattori di trascrizione che determinano l'espressione genica specifica del tipo cellulare e di capire come l'attivita' all'interno del nucleo influenzi la funzionalita' del genoma umano al di la' della sua semplice suddivisione in regioni codificanti e non codificanti.

Abstract: Il nostro gruppo si occupa da anni di studiare teoricamente i fenomeni legati a VNTR (variable number of tandem repeat); i risultati delle ricerche condotte ci hanno portato ad introdurre il concetto di "genetica dinamica" - "dynamical genetics" mutuato da Goldschmidt (1938) - per spiegare l'insorgenza di varie malattie e piu' in generale vari fenomeni legati alla dinamica del DNA [De Fonzo et al, 2000]. In particolare, rientrano nella genetica dinamica, oltre alle note malattie dovute a espansione di triplette (ad es. morbo di Huntington e sindrome da cromosoma X fragile [Sutherland & Richards, 1995]), anche altre dovute a non triplette (ad es. il diabete mellito e l'epilessia mioclonica [Virtaneva et al, 1997]) e fondamentali fenomeni quali i tumori, l'apoptosi e l'integrazione virale. Abbiamo, quindi, implementato un programma di bioinformatica in grado di identificare i TR (tandem repeat) e di rappresentarli in una maniera facilmente leggibile. In un articolo [De Fonzo et al, 1998] abbiamo introdotto i primi accenni di genetica dinamica e descritto una versione preliminare dell'algoritmo utilizzato basato su quelli noti di Needleman & Wunsch (1970) e Smith and Waterman (1981), a loro volta basati sulla programmazione dinamica (Bellman, 1957). Inoltre, abbiamo stabilito un criterio obiettivo per assegnare i punteggi di somiglianza tra le basi confrontate tra una ripetizione e l'altra. L'algoritmo e' stato implementato in linguaggio C e il software e' stato a lungo testato, con risultati soddisfacenti, su tutte le sequenze contenenti VNTR associate a malattie umane, disponibili nella banca dati GenBank. Stiamo per pubblicare una versione migliorata, che fornisce anche il consenso (limitazione principale del precedente) e in seguito produrremo una versione piu' potente in grado anche di ricostruire la storia delle successive mutazioni.

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Abstract: Per la problematica biologica facciamo riferimento all’abstract di Enrico Bersani, ed esaminiamo qui solo quello matematico-numerico. Limitandosi a problemi adimensionali, ossia trascurando lo spazio (trasporto e diffusione), i sistemi di equazioni differenziali nonlineari che regolano il tasso della cinetica delle reazioni chimiche (sia organiche che inorganiche) sono di tipo polinomiale [Gavalas 68], e possono sempre essere ridotti alla forma di sistemi di Riccati [Kerner 81], ossia la forma tipica delle equazioni di Lotka-Volterra [Lotka 25][Volterra 26-31] che segnano la nascita della biomatematica moderna. Qualora si sia interessati solamente alla soluzione asintotica, il problema numerico diventa la soluzione di un sistema simultaneo di equazioni algebriche del second'ordine, che puo' essere risolto o tramite un qualsiasi buon algoritmo generico [Aluffi-Pentini et al. 84] o con algoritmi specializzati [Cox & Sturmfels 97]. Se invece, come spesso capita, si e' interessati all'andamento temporale, o per quantificare la durata di un transiente o per studiare autooscillazioni, diventa necessaria l'integrazione numerica del sistema. Nell'integrazione numerica di equazioni differenziali si va incontro a tre ordini di problemi: arrotondamento, nonlinearita', malcondizionamento. Per quano riguarda l'arrotondamento numerico esistono tecniche ad hoc per evitare l'accumulo pernicioso degli errori di troncamento [Knuth 81]. Per quanto riguarda la nonlinearita' delle equazioni differenziali, essa, di tipo quadratico, e' la piu' semplice possibile e qualsiasi algoritmo di integrazione riesce a controllarla agevolmente. Il malcondizionamento invece, concetto la cui origine segna la nascita dell'analisi numerica moderna [Von Neumann & Goldstine 47] [Turing 48], e' l'ostacolo principale da affrontare. In maniera incompleta ed imperfetta un problema e' tanto piu' malcondizionato quando piu' e' grande il rapporto tra la scala dei tempi dei processi piu' lenti rispetto a quella dei piu' rapidi. Ad esempio, se studiamo l'invecchiamento di un neurone, i processi piu' lenti sono le modifiche del suo DNA, mentre i processi piu' rapidi sono probabilmente la protezione dai radicali liberi tramite la superossidismutasi. Gli algoritmi di integrazione espliciti classici (Eulero, Runge-Kutta, ecc.) sono inusabili nei problemi molto mal condizionati: inevitabilmente richiedono un costo computazionale astronomico o danno luogo ad instabilità. In tempi recenti e' stata introdotta una nuova classe di algoritmi di integrazione L&S [Lambert & Sigurdsson 1972] linearmente impliciti ma nonlinearmente espliciti, che godono tutti della proprieta' dell' A-stabilita' [Dahlquist 63], la quale consente di integrare le equazioni in tempi di calcolo ragionevoli senza pericolo di instabilita' fittizie. Sfortunatamente gli algoritmi finora proposti di tipo L&S non riescono ad integrare in maniera soddisfacente, dal punto di vista qualitativo e quantitativo, le equazioni tipiche che si incontrano simulando i processi biochimici, neanche nei casi lineari; consideriamo i due algoritmi tipici di tipo L&S: il backward-Eulero linearizzato e l'Eulero-Cauchy linearizzato: il primo integra in maniera soddisfaciente le equazioni di rilassamento, ma introduce uno smorzamento fittizio in quelle oscillanti; in maniera complementare il secondo tratta correttamente i fenomeni oscillanti ma introduce oscillazioni fittizie anche dove non dovrebbe. Anche gli altri algoritmi finora proposti soffrono di una o l'altra di queste patologie. L'algoritmo che il nostro gruppo propone si ottiene portando alle ultime conseguenze l'idea di L&S, e' di tipo nonlinearmente esplicito ma linearmente esponenziale, contiene in sè la correzione automatica all'accumulo degli arrotondamenti numerici, non ha un costo computazionale eccessivo, non soffre delle patologie sopra esposte, non e' minimamente disturbato dal malcondizionamento, nei casi puramente lineari da' l'esatta soluzione analitica, in quelli quasi lineari e' incredibilmente preciso, mentre potrebbe incontrare qualche difficolta' solo nei casi nei quali la componente nonlineare e' dominante. Per tali motivi riteniamo che per simulare la cellula virtuale (senza l'introduzione della struttura spaziale) il nostro algoritmo sia decisamente da preferirsi.